Ο χρόνος ίδρυσης της μονής είναι αβέβαιος και όσοι ασχολήθηκαν με τον εντοπισμό του δεν κατόρθωσαν να παρουσιάσουν στοιχεία ικανά να πείσουν για τις απόψεις τους.
Θεωρείται όμως βέβαιο πως το ναύδριο που υπάρχει σήμερα στην Μονή και τιμάται στο γενέθλιο της Θεοτόκου ήταν ο πρώτος πυρήνας γύρω από τον οποίο δημιουργήθηκε το Μοναστήρι. Οι τοιχογραφίες που αποκαλύφθηκαν κάτω από τον ασβέστη από τους τεχνίτες της Αρχαιολογικής Υπηρεσίας, μας οδηγούν στον 14οαιώνα και είναι το παλιότερο χρονολογημένο μέρος των οικοδομημάτων της μονής. Το πότε μεταβλήθηκε το μονύδριο σε φρουριακή μονή είναι αβέβαιο και μόνο ελάχιστα στοιχεία μας οδηγούν στο τέλος του 16ου αιώνα.
Η ονομασία Τοπλού αντικατέστησε κατά τον 17ο αιώνα την επίσημη ονομασία του μοναστηριού που ήταν Παναγία η Ακρωτηριανή όπως αναφέρεται στα επίσημα έγγραφα και σε σφραγίδα του 15ου ή 16ου αιώνα.
Για πρώτη φορά σαν Τοπλού Μοναστήρι αναφέρεται σε Τουρκικό έγγραφο του 1673. Οι περισσότεροι μελετητές της ιστορίας της Μονής δέχονται ότι το όνομα αυτό προήλθε από την Τούρκικη λέξη Τόπ = κανόνι επειδή από την εποχή των Ενετών είχε μικρό κανόνι για να προφυλάσσεται από τις επιδρομές των πειρατών και να ειδοποιεί συγχρόνως τα γύρω χωριά για τον κίνδυνο που διατρέχει.
Από τις διάφορες άλλες εκδοχές, αληθοφανέστερη φαίνεται η υπόθεση πως μπορεί η ονομασία να προήλθε από την συγκοπή της λέξης το πλού(σιο) Μοναστήρι επειδή η μονή διέθετε αρκετή περιουσία ενώ ακόμα και σήμερα ο λαός το λέει « το μεγάλο Μοναστήρι».
Πολύ σύντομα η νέα μονή απόκτησε μεγάλη περιουσία κυρίως με τις δωρεές πλούσιων Σητειακών. Τα κτήματά της έφθαναν από τον Κάβο Σίδερο μέχρι τα Πηλαλήματα.
Ίδρυσε δε εκκλησίες σε όλη την Κρήτη που εξαρτώντι από αυτήν όπως η Παναγία η Ταυραδιανή ή Ακρωτηριανή στην Κριτσά του Μεραμπέλου, μονύδριο στην περιοχή του Ηρακλείου με το όνομα Παναγία η Ακρωτηριανή.
Επίσης άμεση σχέση με την μονή είχε το γνωστό Μοναστήρι Παπλινού στην Ιεράπετρα ενώ και οι γνωστές Σητειακές Μονές της Αγίας Σοφίας Αρμένων, Παναγίας Φανερωμένης στον Τράχηλα και Καψά οπωσδήποτε μετά από την παρακμή τους ήταν κάτω από την επίβλεψη της Μονής Τοπλού.
Το 1530 το Τοπλού λεηλατήθηκε από τους ιππότες της Μάλτας.
Το 1612 υπέστη καταστροφή από σεισμό και το 1613 η Ενετική Γερουσία έστειλε για ανακαίνισή της 200 δουκάτα στον ηγούμενο της Γαβριήλ Παντόγαλο.
Το 1646 έπεσε στα χέρια των Τούρκων οι οποίοι όχι μόνο λεηλάτησαν το μοναστήρι, αλλά υποχρέωσαν και τους καλόγερους να διασκορπιστούν.
Σε όλη την διάρκεια της Τουρκοκρατίας η Μονή υπέστη τα πάνδεινα γιατί εθεωρείτο ως καταφύγιο των διωκομένων αλλά και εστία εθνικών αγώνων, ενώ και ο πλούτος της ήταν αντικείμενο αρπακτικών διαθέσεων των Οθωμανών.
Σχετικά με το τελευταίο, η παράδοση διηγείται πως θανατώθηκε ο Γενίτσαρος Μπραήμ Αγάς Κασάπης από την Κάτω Επισκοπή ο οποίος συχνά λεηλατούσε το μοναστήρι και τον οποίο σκότωσε επίσης Τούρκος που λέγεται πως τον έβαλαν οι καλόγεροι. Λέγεται πως το πτώμα του νεκρού γενίτσαρου έπεσε από το ζώο στο οποίο ήταν φορτωμένο, σε μικρή απόσταση από την Μονή, σε τοποθεσία που και σήμερα ακόμη λέγεται το «ρυάκι του αναθέματου».
Μετά τον ξεσηκωμό του 1821 στην κυρίως Ελλάδα και τις αυστηρές εντολές του Σουλτάνου Μαχμούτ στους τοπάρχες της Κρήτης, ο τοπάρχης της Σητείας Ιμπραήμ Αφαντακάκης άρχισε σφαγή στην επαρχία (Χοχλακιές, Τουρτούλλοι, Ζήρος, Αχλάδια) από τις οποίεςδεν γλύτωσαν ούτε οι μοναχοί στο Τοπλού.
Κατά την παράδοση εκτός από την λεηλασία που υπέστη η Μονή, μπροστά στην εξωτερική είσοδο, γνωστή σαν Πόρτα της Λότζας, εσφάγησαν 12 μοναχοί.
Το 1828 ήρθε η σειρά των Τούρκων να οχυρωθούν στο μοναστήρι όπου πολιορκήθηκαν από επαναστατικό σώμα που είχε αρχηγούς τους Σητειακούς οπλαρχηγούς Ιωάννη Κοντό, Ιωάννη Μακρή και Ιωσήφ Δερμιτζάκη. Οι Τούρκοι αναγκάστηκαν να παραδοθούν η Μονή όμως υπέστη νέα αντίποινα.
Στο διάστημα από 1828 ως την επανάσταση του1866, η μεγάλη φήμη του Τοπλού συνέτεινε να αποκτήσει πάλι την οικονομική της ευρωστία. Μετά από το ξέσπασμα της Επανάστασης, οι Τούρκοι κατευθύνθηκαν στο Μοναστήρι για να συλλάβουν τον ηγούμενο Μελέτιο Μιχελιδάκη που ήταν μέλος της Επαναστατικής Επιτροπής Σητείας. Ο Μιχελιδάκης κατόρθωσε να διαφύγει στην Κάσο και άλλοι μοναχοί στην Σύμη. Μια όμως ομάδα από αυτούς δεν κατόρθωσε να απομακρυνθεί και ύστερα από προδοσία συνελήφθη στο μετόχι του Ανάλουκα.
Δεν υπάρχουν σαφή στοιχεία αλλά μόνο ενδείξεις ότι στο Τοπλού λειτουργούσε Κρυφό Σχολείο στην διάρκεια της Τουρκοκρατίας είναι όμως βέβαιο πως το 1870 ιδρύθηκε εκεί αλληλοδιδακτικό Σχολείο.
Επίσης δεν είναι γνωστός ο ακριβής αριθμός των μοναχών που είχε κατά περιόδους η Μονή, πλην του 1881 που απογράφονται 26 μοναχοί και 54 άτομα υπηρετικό προσωπικό.
Στην Γερμανική κατοχή στην Μονή υπήρχε ασύρματος και οι Γερμανοί συνέλαβαν και εξετέλεσαν το 1944 τον ηγούμενο της Μονής Γεννάδιο Συλλιγνάκη, από τα Σφακιά στην Αγιά Χανιών, ενώ βασανίστηκαν και φυλακίστηκαν και άλλοι μοναχοί. Τα οστά του Συλλιγνάκη μεταφέρθηκαν το 1955 στο ηρώο έξω από την Μονή.
Η Μονή έχει ανακαινιστεί και έχει αναστηλωθεί πάρα πολλές φορές και έχει αναδειχτεί ως ένα από τα πιο αξιόλογα κρητικά μοναστήρια. Επίσης είναι το μοναδικό μοναστήρι που σώζεται από τα πολλά μικρά και μεγάλα που υπήρχαν κάποτε στην περιοχή της Σητείας και τα οποία καταστράφηκαν από τους απελευθερωτικούς πολέμους και από τις λεηλασίες από τις πειρατικές επιδρομές.
Τα τελευταία χρόνια, χάρη στον ηγούμενο Φιλόθεο Σπανουδάκη, ιδρύθηκε στη μονή Μουσείο Χαλκογραφιών και Ελληνικών Λαϊκών Χαρακτικών τα οποία φτιάχτηκαν από τους μοναχούς τον 18ο και τον 19ο αιώνα. Στο μουσείο της μονής εκτός από τις θαυμαστές εικόνες εκτίθενται και αντικείμενα εκκλησιαστικής τέχνης όπως Ευαγγέλια, αργυρο-επίχρυσοι σταυροί, Πατριαρχικά Σιγίλια, Σουλτανικά Φιρμάνια, σφραγίδες, επαναστατικά λάβαρα, αρχιερατικά άμφια και άλλα.
Ακόμα και σήμερα όμως η οικονομία της μονής ανθεί αφού παράγει βιολογικά προϊόντα όπως κρασί, τσικουδιά και λάδι ενώ έχει κατασκευάσει και ελαιοτριβείο, τυποποιητήριο ελαιολάδου, οινοποιείο καθώς και τυποποιητήριο κρασιού και τσικουδιάς. Το εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο της επαρχίας Σητείας προέρχεται από την ποικιλία Κορωνέικη και έχει πάρει διεθνή βραβεία από την Ευρωπαϊκή Ένωση. Επίσης και το πόρισμα του χημικού εργαστηρίου του Υπουργείου Ανάπτυξης δίνει υψηλό βαθμό στο συγκεκριμένο ελαιόλαδο. Επιπλέον παράγει πολλές ποικιλίες κρασιού όπως είναι το λευκό Θραψαθήρι και Βηλάνα καθώς και το κόκκινο Merlot-Syrah που έχουν ήδη γίνει σημείο αναφοράς όπως και το γλυκό κόκκινο κρασί από λιαστά σταφύλια της ποικιλίας Λιάτικο. Τα προϊόντα που εξάγει η μονή φέρουν την ονομασία της.
